Несколько лет Шестов жил в Киеве, где работал в деле отца, одновременно интенсивно занимаясь литературой и философией. Однако совмещать бизнес и философию оказалось нелегко. В 1895 г. Шестов тяжело заболел (нервное расстройство), а в следующем году уехал за границу для лечения. В дальнейшем коммерческое предприятие отца станет для мыслителя своего рода семейным проклятием: он неоднократно еще будет вынужден отрываться от семьи, друзей, любимой работы и мчаться в Киев, чтобы навести порядок в делах фирмы, расшатанных стареющим отцом и безалаберными младшими братьями.

В Риме Шестов женился в 1896 г. на православной русской девушке Анне Елеазаровне Березовской. Поскольку отец Шестова был ортодоксальным иудеем, мыслитель был вынужден долгие годы хранить этот брак в тайне, бульшую часть времени проводя за границей. Возможно, именно неприятие религиозной нетерпимости отца в какой-то степени послужило отправным пунктом философского адогматизма Шестова.

В 1898 г. в свет вышла первая книга Шестова «Шекспир и его критик Брандес», в которой уже были намечены проблемы, позже ставшие сквозными для творчества философа: ограниченность и недостаточность научного познания как средства «ориентировки» человека в мире; недоверие к общим идеям, системам, мировоззрениям, заслоняющим от наших глаз реальную действительность во всей ее красоте и многообразии; выдвижение на первый план конкретной человеческой жизни с ее трагизмом; неприятие «нормативной», формальной, принудительной морали, универсальных, «вечных» нравственных норм.

Вслед за этой работой появилась серия книг и статей, посвященных анализу философского содержания творчества русских писателей — Ф.М.Достоевского, Л.Н.Толстого, А.П.Чехова, Д.С.Мережковского, Ф.Сологуба. Шестов развивал и углублял темы, намеченные в первом исследовании. В это же время Шестов познакомился с известным русским меценатом Дягилевым, сотрудничал в его журнале «Мир искусства».

В 1905 г. была опубликована работа, вызвавшая самые острые споры в интеллектуальных кругах Москвы и Петербурга, самые полярные оценки (от восторга до категорического неприятия), ставшая философским манифестом Шестова — «Апофеоз беспочвенности (опыт адогматического мышления)».

Февральская революция особенного восторга у Шестова не вызвала, хотя философ всегда был противником самодержавия. В 1920 г. Лев Шестов с семьей покинул Россию и обосновался во Франции, где и жил до своей смерти. Теперь предметом его философского интереса стало творчество Парменида и Плотина, Мартина Лютера и средневековых немецких мистиков, Блёза Паскаля и Бенедикта Спинозы, Сёрена Кьёркегора и Эдмунда Гуссерля. Шестов входит в элиту западной мысли того времени: он общается с Эдмундом Гуссерлем, Клодом Леви-Строссом, Максом Шелером, Мартином Хайдеггером, читает в Сорбонне лекции...

19 ноября 1938 г. Лев Шестов скончался в Париже, в клинике на ул.Буало.